지방독(Lipotoxicity)과 미토콘드리아 기능장애

안녕하세요. Onefifty 장약사입니다.

오늘은 지방독과 미토콘드리아 기능장애에 대한 내용을 공유하고자 합니다.

두서 없이 적었으니 간단히 훑어보는 목적으로 보시면 되겠습니다.

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지방독(Lipotoxicity)의 정의

• 지질축적의 해로운 영향
• 특히 비지방 조직에서 나타나는 것이 매우 해로움
• 지방독의 핵심은 순환지방산 (circulating free fatty acid)
• 표현형으로는 미토콘드리아 기능장애, 지방/비지방 조직 산화스트레스 및 염증, 인슐린저항성 등이 포함됨 

지방독(Lipotoxicity)의 원인

• 부풀려진 지방세포는 지방저장능력을 상실하며, 인슐린의 항-지방분해에 대해 저항력을 갖게 됨 또한 소포체-스트레스(ER-stress) 자극은 cAMP/PKA 및 ERK1/2 신호를 활성화하여 지방분해를 유도함.
  이에 따라 혈장 유리지방산(FFA) 수치가 증가함
• 과도한 지질을 lipid droplets으로 잡아내지 못하면 만성적으로 순환 유리지방산(FFA)이 증가하며,
  이는 비지방 조직에서 독성을 야기할 수 있음
• 트리글리세라이드는 장쇄 비에스테르화 지방산과 세라마이드 및 디아실글리세롤(DAG)의 저장 기능도 가짐. 비만에서 과도한 DAG, 세라마이드 및 포화지방산은 만성염증을 유발함.
  이는 여러 장기 및 시스템에 염증성-으로 해로운 영향을 미칠 뿐만 아니라 섬유화 (Fibrosis) 인자로도 작용함
• 비만에서는 인슐린 저항성과 관련한 단백질 S-nitrosylation(insulin-signaling protein)이 증가함

=> 이러한 맥락에서 만성염증, 미토콘드리아 기능장애 및 인슐린 저항성은 지방독(Lipotoxicity)의 범위 안에서 논의됨

 

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지방독 (Lipotoxicity)

- 원인: 세포 내 지방 축적 (대사증후군)

- 결과: 미토콘드리아 기능장애

 

세포 노화 (Cellular Senescence)

- 돌이킬 수 없는 성장상태에서 세포를 멈추게 하는 현상으로, 양날의 검(double 

- 기능: 비정상 세포나 DNA가 손상된 세포의 증식을 막아 발암을 예방하는 기능

- 부기능: SASP(노화 관련 분비 표현형)를 분비하고, 주변 세포의 발암성을 촉진하기도 함

- 여러 내인성 및 외인성 스트레스와 관련. 아래와 같은 노화를 야기함
  DNA 손상, DNA 복제, 발암유전자 발현, 미토콘드리아 기능이상, 후성유전학, 파라크라인, 상처회복 및 배아발달 노화 등

 

미토콘드리아 기능이상 (Mitochondrial dysfuction) & 세포노화

- 미토콘드리아는 Fatty acid oxdiation의 중추이며, 이 과정에서 산화스트레스(ROS) 발생하여 미토콘드리아를 손상시킴

- 손상된 미토콘드리아는 불완전 Fatty acid oxidation을 유도하여 더 많은 ROS를 유도함. 악순환 고리가 발생

- 과도한지질은 미토콘드리아에 의한 산화스트레스 & 미토콘드리아 기능이상을 야기함

- 또한, 과도한지질은 ROS 및 미토콘드리아에 대한 지방독성(lipotoxic effects)을 유도하여 세포노화를 야기함

- 그 중 CPT1C(Carnitine palmitoyltransferase 1C)의 손실은 lipotoxicity를 통한 세포노화 기전이 알려진 바 있음

- 미토콘드리아의 기능이상으로인해 beta-oxidation이 되지 않는 경우, Lipotoxicity를 유발할 수 있음

- 이는 심장, 간, 골격근, 뇌에 좋지 않은 영향을 줄 수 있으며

- 미토콘드리아 기능이상을 야기할 수 있음

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미토콘드리아의 기능

- 미토콘드리아는 세포에서 여러 가지 중요한 기능을 갖고 있음

• ATP 생산
• 세포대사 조절
• 세포 및 세포사멸 조절

- 이들 기능에 대한 항상성이 망가지면, 다양한 세포 노화를 활성화시킬 수 있음이 밝혀진 바 있음

 

미토콘드리아 기능장애

- 미토콘드리아 기능장애는 세포 노화 뿐만 아니라 다양한 질환과 밀접한 관련이 있음

• 당뇨병
• 암
• 신경퇴행성질환 (알츠하이머, 파킨슨병 등)

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